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Renagel 1. INDICAZIONI E USO Renagel & reg; 1 (cloridrato sevelamer) è indicato per il controllo del fosforo sierico nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) in dialisi. La sicurezza e l'efficacia di Renagel in pazienti con CKD che non sono in dialisi non sono stati studiati. 1 Renagel è un marchio registrato di Genzyme Corporation. 2. DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Pazienti che non assumono un fosfato Binder. La dose iniziale raccomandata di Renagel è di 800 a 1600 mg, che può essere somministrato come uno o due 800 mg Renagel & reg; Compresse o 3:58 400 mg Renagel & reg; Compresse, con i pasti in base al livello di fosforo sierico. La tabella 1 fornisce raccomanda dosi iniziali di Renagel per pazienti che non assumono un legante del fosfato. Tabella 1. La dose iniziale, per la dialisi pazienti che non assumono un fosfato Binder Renagel & reg; 800 mg Renagel & reg; 400 mg 4 compresse tre volte al giorno con i pasti I pazienti che passano da acetato di calcio. In uno studio su 84 pazienti con CKD in emodialisi, un'analoga riduzione di fosforo sierico è stato visto con dosi equivalenti (circa mg per mg) di Renagel e acetato di calcio. Tabella 2 dà iniziale raccomandata dosi di Renagel basati su dosi acetato di calcio in corso di un paziente. Tabella 2. Dose iniziale per dialisi pazienti che passano da acetato di calcio a Renagel Calcium Acetate 667 mg (compresse per pasto) Renagel & reg; 800 mg (compresse per pasto) Renagel & reg; 400 mg (compresse per pasto) 4. CONTROINDICAZIONI Renagel è controindicato nei pazienti con occlusione intestinale. Renagel è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al sevelamer cloridrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 5. AVVERTENZE E PRECAUZIONI Gastrointestinali Eventi avversi I casi di disfagia e ritenzione tablet esofagea sono stati riportati in associazione con l'uso della formulazione in compresse di sevelamer, alcuni che richiedono l'ospedalizzazione e l'intervento. Considerare l'utilizzo di sospensione sevelamer in pazienti con una storia di disturbi della deglutizione. I casi di occlusione intestinale e perforazione sono stati segnalati anche con l'uso sevelamer. I pazienti con disfagia, disturbi della deglutizione, disturbi gastrointestinali (GI) motilità gravi tra cui stipsi grave, o la chirurgia tratto gastrointestinale maggiore non sono stati inclusi negli studi clinici Renagel. Monitorare siero Chimiche livelli di bicarbonato e cloruro devono essere monitorati. Monitor per Ridotto vitamine D, E, K (fattori della coagulazione) e livelli di acido folico In studi preclinici su ratti e cani, sevelamer cloridrato ridotto le vitamine D, E e K (parametri della coagulazione) e livelli di acido folico a dosi di 6 & ndash; 10 volte la dose raccomandata nell'uomo. Negli studi clinici a breve termine, non vi era alcuna evidenza di riduzione dei livelli sierici di vitamine. Tuttavia, in uno studio clinico di un anno, 25-idrossivitamina D (normale range da 10 a 55 ng / mL) è sceso da 39 & plusmn; 22 ng / mL a 34 & plusmn; 22 ng / mL (p & lt; 0,01) con il trattamento sevelamer cloridrato. La maggior parte (circa il 75%) pazienti negli studi clinici sevelamer cloridrato hanno ricevuto supplementi di vitamina, che è tipico dei pazienti in dialisi. 6. REAZIONI AVVERSE Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. In uno studio di progettazione parallela di sevelamer cloridrato con durata del trattamento di 52 settimane, le reazioni avverse segnalate per sevelamer cloridrato (n = 99) sono stati simili a quelli riportati per il gruppo attivo di controllo (n = 101). Reazioni avverse globali tra quelli trattati con sevelamer cloridrato che si verificano in & gt; 5% dei pazienti inclusi: vomito (22%), nausea (20%), diarrea (19%), dispepsia (16%), dolore addominale (9%), flatulenza (8%) e costipazione (8%). Un totale di 27 pazienti trattati con sevelamer e 10 pazienti trattati con il comparatore è ritirato dallo studio a causa di reazioni avverse. Sulla base di studi di 8 & ndash; 52 settimane, la ragione più comune per il ritiro da Renagel era reazioni avverse gastrointestinali (3 & ndash; 16%). In centoquaranta-tre pazienti in dialisi peritoneale studiati per 12 settimane, la maggior parte delle reazioni avverse sono state simili a reazioni avverse osservate nei pazienti in emodialisi. Il trattamento emergenti grave reazione avversa più frequente era la peritonite (8 reazioni in 8 pazienti [8%] nel gruppo sevelamer e 2 reazioni in 2 pazienti [4%] sul controllo attivo). Tredici pazienti (14%) nel gruppo sevelamer e 9 pazienti (20%) nel gruppo controllo attivo interrotto, soprattutto per le reazioni avverse gastrointestinali. I pazienti in dialisi peritoneale devono essere monitorati attentamente per garantire l'uso affidabile di una corretta tecnica asettica con la tempestiva identificazione e gestione di eventuali segni e sintomi associati con peritonite. L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di sevelamer cloridrato (Renagel & reg;): ipersensibilità, prurito, rash, dolore addominale, occlusione fecale e casi non comuni di ileo, ostruzione intestinale e perforazione intestinale. gestione medica adeguata dovrebbe essere somministrato a pazienti che sviluppano stipsi o hanno peggioramento della stipsi esistenti al fine di evitare gravi complicazioni. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. 7. Interazioni farmacologiche Non ci sono dati empirici su come evitare interazioni farmacologiche tra Renagel & reg; e la maggior parte dei farmaci per via orale concomitante. Per farmaci per via orale in cui una riduzione della biodisponibilità di tale farmaco avrebbe un effetto clinicamente significativo sulla sua sicurezza o efficacia (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, levotiroxina), prendere in considerazione la separazione dei tempi di somministrazione dei due farmaci [vedi Farmacologia Clinica (12.3 )]. La durata della separazione dipende dalle caratteristiche di assorbimento del farmaco somministrati contemporaneamente, come il tempo per raggiungere livelli sistemici di picco e se il farmaco è un rilascio immediato o un prodotto a rilascio prolungato. Dove possibile contemplare il monitoraggio della risposta clinica e / o livelli ematici di farmaci concomitanti che hanno un range terapeutico ristretto. Tabella 4. Sevelamer interazioni farmacologiche farmaci per via orale per il quale sevelamer non ha alterato la farmacocinetica quando somministrati in concomitanza Durante l'esperienza post-marketing, casi di aumento dei livelli di fosfato sono stati riportati in pazienti che assumono inibitori della pompa protonica co-somministrato con sevelamer cloridrato. 8. UTILIZZO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza Categoria C: L'effetto della Renagel sul assorbimento di vitamine e altre sostanze nutritive non è stato studiato nelle donne in gravidanza. Requisiti per vitamine e altri nutrienti sono aumentati in gravidanza. In ratte gravide di dosi di Renagel dato durante l'organogenesi, ridotta o l'ossificazione irregolare delle ossa del feto, probabilmente a causa di un assorbimento ridotto di liposolubili vitamina D, si è verificato. In conigli gravide trattate con dosi orali di Renagel tramite sonda gastrica durante l'organogenesi, con un incremento del riassorbimento precoce si è verificato. [Cfr non clinici TOSSICOLOGIA (13.1)] Travaglio e parto Non ci sono effetti correlati al trattamento Renagel sul lavoro e la consegna sono stati osservati in studi su animali. Gli effetti di Renagel sul lavoro e la consegna negli esseri umani non sono noti. [Cfr non clinici TOSSICOLOGIA (13.1)] uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di Renagel non è stata stabilita in pazienti pediatrici. Usa Geriatric Gli studi clinici di Renagel non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare se essi rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio. 10. SOVRADOSAGGIO Renagel è stato dato a volontari sani a dosi fino a 14 grammi al giorno per otto giorni senza effetti negativi. Renagel è stato dato in dosi medie fino a 13 grammi al giorno per pazienti in emodialisi. Non ci sono segnalazioni di sovradosaggio con Renagel nei pazienti. Poiché Renagel non viene assorbito, il rischio di tossicità sistemica è bassa. 11. DESCRIZIONE Il principio attivo di Renagel compresse è cloridrato sevelamer, una ammina polimerica che lega il fosfato ed è pensato per la somministrazione orale. Sevelamer cloridrato è poli (allilammina cloridrato) reticolato con epicloridrina in cui il quaranta per cento delle ammine sono protonata. È noto chimicamente come poli (allylamine - co - N, N'-diallil-1,3-diamino-2-idrossipropano) cloridrato. Sevelamer cloridrato è idrofilo, ma insolubile in acqua. La struttura è rappresentata nella figura 1. Figura 1. Struttura chimica di sevelamer cloridrato m = numero di rete per indicare polimero esteso I gruppi amminici primari mostrati nella struttura derivano direttamente da poli (cloridrato poliallilamina). I gruppi reticolanti costituiti da due gruppi amminici secondari derivati da poli (cloridrato poliallilamina) e una molecola di epicloridrina. Renagel & reg; Compresse: Ogni compressa rivestita con film di Renagel contiene o 800 mg o 400 mg di sevelamer cloridrato su base anidra. Gli ingredienti inattivi sono ipromellosa, monogliceride diacetilati, biossido di silicio colloidale e acido stearico. L'impronta compressa contiene inchiostro nero ossido di ferro. 12. FARMACOLOGIA CLINICA I pazienti con malattia renale cronica (CKD) in dialisi mantengono fosforo e possono sviluppare iperfosfatemia. Alta fosforo sierico può precipitare il calcio sierico conseguente calcificazione ectopica. Quando il prodotto delle concentrazioni di calcio e fosforo nel siero (Ca & volte; P) supera i 55 mg 2 / dL 2. vi è un aumento del rischio che si verifichi la calcificazione ectopica. Iperfosfatemia svolge un ruolo nello sviluppo di iperparatiroidismo secondario in insufficienza renale. Il trattamento di iperfosfatemia comprende riduzione dell'apporto alimentare di fosfato, l'inibizione dell'assorbimento intestinale di fosfato con leganti di fosfato, e la rimozione di fosfati con la dialisi. Renagel preso con i pasti ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di fosforo sierico nei pazienti con malattia renale cronica che sono in dialisi. Meccanismo di azione Renagel contiene sevelamer cloridrato, un polimero reticolato non assorbita vincolante. Esso contiene ammine multiple separate attraverso un carbonio dalla spina dorsale del polimero. Queste ammine esistono in una forma protonata nell'intestino e interagiscono con le molecole di fosfato tramite legame ionico e idrogeno. Con fosfato nel tratto alimentare e diminuendo l'assorbimento, sevelamer cloridrato abbassa la concentrazione di fosfato nel siero. farmacodinamica Oltre agli effetti sui livelli sierici di fosfato, sevelamer cloridrato è stato dimostrato che lega gli acidi biliari in vitro e in vivo in modelli animali sperimentali. acidi biliari vincolante da resine a scambio ionico è un metodo consolidato di abbassare il colesterolo nel sangue. Poiché sevelamer lega gli acidi biliari, potrebbe interferire con il normale assorbimento dei grassi e quindi può ridurre l'assorbimento di vitamine liposolubili come la A, D e K. In studi clinici su sevelamer cloridrato, sia il colesterolo totale e LDL medio è diminuito del 15 & ndash; 31 %. Questo effetto è stato osservato dopo 2 settimane. I trigliceridi, il colesterolo HDL e l'albumina non hanno subito variazioni. farmacocinetica Uno studio sull'equilibrio di massa utilizzando cloridrato 14 C-sevelamer in 16 maschili e femminili volontari sani ha dimostrato che sevelamer cloridrato non viene assorbito. Nessuno studio di assorbimento sono stati condotti in pazienti con malattia renale. Sevelamer carbonato è stato studiato in studi di interazione tra farmaci umani (9,6 grammi una volta al giorno con un pasto) con warfarin e digossina. Sevelamer cloridrato, che contiene la stessa frazione attiva di sevelamer carbonato, è stato studiato in studi di interazione tra farmaci umani (2,4 & ndash; 2,8 grammi dose singola o tre volte al giorno con i pasti o due volte al giorno senza pasti) con ciprofloxacina, digossina, enalapril , ferro da stiro, metoprololo, micofenolato mofetile e warfarin. Co-somministrazione di una singola dose di 2,8 grammi di sevelamer cloridrato a digiuno è diminuita la biodisponibilità di ciprofloxacina di circa il 50% nei soggetti sani. La somministrazione concomitante di sevelamer e micofenolato in pazienti adulti e pediatrici ha diminuito la media dell'MPA C max e AUC 0 & ndash; 12h del 36% e del 26% rispettivamente. Sevelamer carbonato o sevelamer cloridrato non ha alterato la farmacocinetica di una singola dose di enalapril, digossina, ferro, metoprololo e warfarin quando co-somministrato. Durante l'esperienza post-marketing, casi di aumento di ormone stimolante la tiroide livelli (TSH) sono stati riportati in pazienti co-somministrati sevelamer cloridrato e levotiroxina. Riduzione delle concentrazioni di ciclosporina e tacrolimus che porta a un aumento della dose è stata riportata anche in pazienti sottoposti a trapianto quando co-somministrato con sevelamer cloridrato, senza alcuna conseguenza clinica (ad esempio, il rigetto del trapianto). La possibilità di una interazione non può essere esclusa con questi farmaci. 13. TOSSICOLOGIA non clinici Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità durata standard test biologici di cancerogenesi sono stati condotti in topi e ratti. I ratti sono stati dati sevelamer cloridrato dalla dieta a 0.3, 1 o 3 g / kg / giorno. C'è stato un aumento dell'incidenza di vescica urinaria papilloma a cellule di transizione nei ratti maschi del gruppo ad alto dosaggio (dose equivalente umano due volte la dose massima sperimentazione clinica di 13 g). I topi ha ricevuto la somministrazione alimentare di sevelamer cloridrato a dosi fino a 9 g / kg / die (dose equivalente umano 3 volte la dose massima sperimentazione clinica). Non c'era alcun aumento dell'incidenza di tumori osservati nei topi. In un test di mammiferi citogenetica in vitro con attivazione metabolica, sevelamer cloridrato ha provocato un aumento statisticamente significativo del numero di aberrazioni cromosomiche strutturali. Sevelamer cloridrato non è risultato mutageno nel test di mutazione batterica Ames. Sevelamer cloridrato non ha compromesso la fertilità dei ratti maschio o femmina in uno studio sulla dieta di amministrazione in cui le femmine sono stati trattati da 14 giorni prima dell'accoppiamento fino alla gestazione, ei maschi sono stati trattati per 28 giorni prima dell'accoppiamento. La dose massima in questo studio era di 4,5 g / kg / die (dose equivalente umano 3 volte la dose massima sperimentazione clinica di 13 g). In ratte gravide somministrate dosi dietetiche di 0,5, 1,5 o 4,5 g / kg / die di sevelamer cloridrato durante l'organogenesi, ridotta o l'ossificazione irregolare delle ossa del feto, probabilmente a causa di un ridotto assorbimento di liposolubili vitamina D, si è verificato a metà e alta gruppi - dose (dosi equivalenti umani in meno rispetto alla dose massima sperimentazione clinica di 13 g). In conigli gravide trattate con dosi orali di 100, 500 o 1000 mg / kg / die di sevelamer cloridrato mediante sonda gastrica durante l'organogenesi, con un incremento del riassorbimento precoce si è verificato nel gruppo ad alto dosaggio (equivalente umano la dose due volte la dose massima sperimentazione clinica). 14. STUDI CLINICI La capacità di Renagel di fosforo sierico inferiore nei pazienti con insufficienza renale cronica in dialisi è stata dimostrata in sei studi clinici: uno studio in doppio cieco di 2 settimane controllato con placebo (N = Renagel 24); due non controllati studi in aperto di 8 settimane (Renagel N = 220) e tre studi in aperto con controllo attivo, con periodi di trattamento di 8 a 52 settimane (n = Renagel 256). Tre degli studi con controllo attivo, sono descritte qui. Uno è uno studio incrociato con due periodi di 8 settimane confrontando Renagel a un controllo attivo. Il secondo è uno studio parallelo di 52 settimane a confronto Renagel con controllo attivo. Il terzo è uno studio parallelo di 12 settimane a confronto Renagel e controllo attivo in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. Attivo-Control, studio cross-over in emodialisi pazienti Ottantaquattro pazienti con CKD in emodialisi che erano hyperphosphatemic (fosforo sierico & gt; 6.0 mg / dl) a seguito di un periodo di due settimane di fosfato legante washout ricevuto Renagel e controllo attivo per otto settimane ciascuno in ordine casuale. periodi di trattamento sono stati separati da un periodo di due settimane di washout fosfato legante. I pazienti ha iniziato il trattamento tre volte al giorno durante i pasti. Durante ciascun periodo di trattamento di otto settimane, a tre punti di tempo distinti la dose di Renagel potrebbe essere aumentata fino 1 capsula o compressa per pasto (3 al giorno) per controllare fosforo sierico, la dose di controllo attivo potrebbe essere alterato per raggiungere fosfato controllo. Entrambi i trattamenti sono notevolmente diminuite dire fosforo sierico di circa 2 mg / dl (Tabella 5). Tabella 5. media di fosforo sierico (mg / dl) al basale e degli endpoint Renagel & reg; (N = 81) La distribuzione delle risposte è mostrato nella figura 2. Le distribuzioni sono simili per sevelamer cloridrato e controllo attivo. La risposta mediana è una riduzione di circa 2 mg / dL in entrambi i gruppi. Circa il 50% dei soggetti hanno riduzioni comprese tra 1 e 3 mg / dL. Figura 2. Percentuale di pazienti (asse Y) ottenere una riduzione del fosforo rispetto al basale (mg / dL) almeno grande come il valore dell'asse X. Dose Renagel media giornaliera alla fine del trattamento è stata 4,9 g (tra 0,0 e 12,6 g). Attivo-Control, studio parallelo in emodialisi pazienti Duecento pazienti con CKD in emodialisi che erano hyperphosphatemic (fosforo sierici & gt; 5.5 mg / dl) a seguito di una due settimane di fosfato legante periodo di wash-out sono stati randomizzati a ricevere Renagel 800 mg compresse (N = 99) o un controllo attivo (N = 101 ). I due trattamenti ha provocato riduzioni simili in fosforo sierico. Alla settimana 52, con ultima osservazione portata in avanti, Renagel e controllo attivo sia notevolmente diminuito dire fosforo sierico (Tabella 6). Tabella 6. medio di fosforo sierico (mg / dL) e Ion prodotto al basale e cambiamento dal basale alla fine del trattamento Renagel & reg; (N = 94) Sessantuno per cento dei pazienti Renagel e il 73% dei pazienti di controllo completato l'intero 52 settimane di trattamento. Figura 3, un grafico della variazione di fosforo rispetto al basale per gli hanno completato, illustra la durata della risposta per i pazienti che sono in grado di rimanere in trattamento. Figura 3. medio Fosforo Cambiamento dal basale per pazienti che hanno completato 52 settimane di trattamento Dose Renagel media giornaliera alla fine del trattamento è stata 6,5 g (range da 0,8 a 13 g). Attivo-Control, studio parallelo in dialisi peritoneale pazienti Cento e quaranta-tre pazienti in dialisi peritoneale, che erano hyperphosphatemic (fosforo sierico & gt; 5.5 mg / dl) a seguito di una due settimane di fosfato legante periodo di washout, sono stati randomizzati a ricevere Renagel & reg; (N = 97) o attivo-controllo (n = 46) in aperto per 12 settimane. Dose Renagel media giornaliera alla fine del trattamento è stata 5,9 g (range da 0,8 al 14.3 g). Ci sono stati cambiamenti statisticamente significativi in fosforo sierico (p & lt; 0,001) per Renagel (-1,6 mg / dl rispetto al basale di 7,5 mg / dL), simile al controllo attivo. 16. COME FORNITO / STOCCAGGIO E TRATTAMENTO Renagel & reg; 800 mg compresse sono forniti come ovali, rivestite con film, compresse compressi, con impresso "Renagel 800" che contiene 800 mg di sevelamer cloridrato su base, ipromellosa, monogliceride diacetilati, biossido di silicio colloidale anidro e acido stearico. Renagel & reg; 800 mg Compresse sono confezionati in flaconi da 180 compresse. Renagel & reg; 400 mg compresse sono forniti come ovali, rivestite con film, compresse compressi, con impresso "Renagel 400" che contiene 400 mg di sevelamer cloridrato su base, ipromellosa, monogliceride diacetilati, biossido di silicio colloidale anidro e acido stearico. Renagel & reg; 400 mg Compresse sono confezionati in flaconi da 360 compresse. 1 bottiglia di 180 ct 800 mg compresse (NDC 58468-0021-1) 1 bottiglia di 360 ct 400 mg compresse (NDC 58468-0020-1) Conservazione Conservare a 25 & deg; C (77 & deg; F): escursioni permesso di 15 & ndash; 30 & deg; C (59 & ndash; 86 & deg; F). Non utilizzare Renagel & reg; dopo la data di scadenza sulla bottiglia. [Temperatura ambiente Cfr USP controllato] Proteggere dall'umidità. Informazioni per il paziente Counseling Il medico prescrittore deve informare i pazienti a prendere Renagel con i pasti ed osservare la dieta prescritta. Le istruzioni dovrebbero essere dati sui farmaci concomitanti che devono essere dosati a parte Renagel. Renagel può causare stitichezza che, se non trattata, può portare a gravi complicazioni. I pazienti devono essere avvertiti di segnalare nuova insorgenza o peggioramento della stipsi esistente tempestivamente al proprio medico. 500 Kendall Via Cambridge, MA 02142 Stati Uniti d'America Bottle Label - Principal Panel Display & ndash; 400 mg - U. K. Fonte Ogni compressa contiene: Ingrediente attivo: Sevelamer cloridrato & hellip; .400 mg. Ipromellosa, monogliceride, biossido di silicio colloidale e acido stearico diacetilati. Erogare in un contenitore stretto. Proteggere dall'umidità. Conservare a 25 & ordm; C (77 & ordm; F). Renagel & reg; compresse (Cloridrato sevelamer) 400 mg
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